Γεώργιος Ν. Μπενέτος, Κωνσταντίνος Τούτουζας
Ακαδημαϊκός Υπότροφος, Α’ Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική
Καθηγητής Καρδιολογίας, Α’ Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική
Εισαγωγή
Ο καρκίνος είναι η δεύτερη σημαντικότερη αιτία θανάτου στην Ευρώπη μετά τα καρδιαγγειακά νοσήματα.(1) Οι εξελίξεις στη θεραπεία των κακοηθειών έχει οδηγήσει σε σημαντική βελτίωση του προσδόκιμου επιβίωσης αυτών των ασθενών. Η καρδιο-ογκολογία είναι ένας πρόσφατα αναπτυγμένος τομέας της καρδιολογίας με στόχο τη σημαντική μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας και βελτίωση της ποιότητας ζωής των επιζώντων που πάσχουν από καρκίνο.
Ενώ παλαιότερα ο ρόλος του καρδιολόγου περιοριζόταν στην αντιμετώπιση των άμεσων και απώτερων επιπλοκών της χημειοθεραπείας, πλέον οι σύγχρονες καρδιο-ογκολογικές ομάδες έχουν τρεις σκοπούς: α) πριν από τη θεραπεία, την αναγνώριση και βελτιστοποίηση όλων των παραγόντων κινδύνου που μπορούν να οδηγήσουν σε καρδιαγγειακές επιπλοκές κατά τη χειρουργική ή συστηματική θεραπεία, β) κατά τη διάρκεια της θεραπείας, την έγκαιρη αναγνώριση και κατάλληλη αντιμετώπιση των καρδιαγγειακών επιπλοκών, καθώς και λήψη θεραπευτικών αποφάσεων μετά από συζήτηση μεταξύ διαφορετικών ειδικοτήτων για ασθενείς που βιώνουν καρδιαγγειακές επιπλοκές, γ) μετά τη θεραπεία, βελτιστοποίηση των στρατηγικών πρόληψης, καθώς και ανάπτυξη κατάλληλων προγραμμάτων ελέγχου αυτών των ασθενών για την έγκαιρη αναγνώριση απώτερων επιπλοκών.(2)
Επιδημιολογικά δεδομένα
Η καρδιαγγειακή νόσος και ο καρκίνος αποτελούν τις σημαντικότερες αιτίες θανάτου τόσο στις ΗΠΑ όσο και παγκοσμίως. Πιο συγκεκριμένα, το 2015 σημειώθηκαν σε παγκόσμιο επίπεδο 17,7 εκατομμύρια θάνατοι από καρδιαγγειακά αίτια και 8,8 εκατομμύρια από καρκίνο. Η πρόοδος στις αντικαρκινικές θεραπείες έχει οδηγήσει σε σημαντική παράταση της επιβίωσης των ασθενών με καρκίνο. Οι επιζώντες έχουν μεγάλο κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών νοσημάτων είτε λόγω κοινού τρόπου ζωής είτε λόγω τοξικότητας των θεραπειών. Σημαντικές πληροφορίες στις γνώσεις μας σχετικά με την καρδιαγγειακή θνητότητα στον πληθυσμό αυτό έδωσε μια πρόσφατα δημοσιευμένη επιδημιολογική μελέτη.(3) Ειδικότερα, μελετήθηκαν αναδρομικά τα αρχεία 3.234.256 ασθενών με διαγνωσθέντα καρκίνο την περίοδο 1973-2015 και αναζητήθηκαν εκείνοι με καρδιαγγειακό αίτιο θανάτου. Τα σημαντικότερα αποτελέσματα από αυτή τη μελέτη ήταν τα ακόλουθα:
• Ανάμεσα σε 28 κατηγορίες καρκίνου, το 38% των ασθενών κατέληξε λόγω του καρκίνου του ίδιου και το 11% λόγω καρδιαγγειακής νόσου.
• Όσο μικρότερη ήταν η ηλικία κατά τη διάγνωση του καρκίνου, τόσο μεγαλύτερος ήταν ο κίνδυνος θανάτου από καρδιαγγειακά αίτια. Ειδικότερα, ασθενείς με διάγνωση καρκίνου (όλα τα είδη) σε ηλικία <55 ετών εμφάνιζαν 10 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο καρδιαγγειακού θανάτου συγκριτικά με τον γενικό πληθυσμό.
• Ασθενείς με καρκίνο οισοφάγου, ωοθηκών, στομάχου, χοληδόχου κύστης, εγκεφάλου, ήπατος και πολλαπλούν μυέλωμα εμφάνιζαν τη μικρότερη πιθανότητα η αιτία θανάτου να είναι καρδιαγγειακό νόσημα. Αυτοί οι καρκίνοι εξακολουθούν να έχουν δυσμενή πρόγνωση με μικρή αύξηση της επιβίωσης τα τελευταία χρόνια.
• Αντίθετα, σε 4 κατηγορίες καρκίνου (προστάτη, θυρεοειδή, όρχεων, λέμφωμα Hodgkin) τα καρδιαγγειακά νοσήματα (και όχι ο καρκίνος) αποτελούσαν τη σημαντικότερη αιτία θανάτου.
• Ο καρκίνος του ενδομητρίου σχετιζόταν με την υψηλότερη θνητότητα από καρδιαγγειακά νοσήματα από τη στιγμή της διάγνωσης και καθ’ όλη τη διάρκεια παρακολούθησης.
Παθοφυσιολογικά δεδομένα
Ο καρκίνος και η αθηροσκληρωτική νόσος φαίνεται ότι μοιράζονται τη φλεγμονή σαν κοινό παθοφυσιολογικό υπόβαθρο. Πράγματι, η χρόνια χαμηλού βαθμού συστηματική φλεγμονή παίζει σημαντικό ρόλο στην παθοφυσιολογία της ευάλωτης αθηρωματικής πλάκας.(4)
Αντίστοιχα, υπάρχουν ενδείξεις από προηγηθείσες προοπτικές μελέτες πληθυσμού ότι η χαμηλού βαθμού φλεγμονή (όπως αυτή εκφράζεται από τα υψηλά επίπεδα CRP) σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.(5, 6) Ιδιαίτερα στον καρκίνο πνεύμονα η συσχέτιση έχει φανεί να είναι υψηλή με σχετικό κίνδυνο 2,2 έως 2,8 για επίπεδα CRP>3mg/dl έναντι <1mg/dl.(5, 6). Στη μελέτη CANTOS που τυχαιοποίησε ασθενείς με σταθερή στεφανιαία νόσο σε εικονικό φάρμακο ή κανακινουμάμπη, η μείωση των επιπέδων της CRP με τη χρήση ενός μονοκλωνικού αντισώματος έναντι της IL1b μείωσε την επίπτωση καρδιαγγειακών συμβαμάτων, αλλά και την επίπτωση καρκίνου πνεύμονα, τη θνητότητα τόσο από καρκίνο πνεύμονα όσο και από όλες τις μορφές καρκίνου.(7)
Σε μια πρόσφατη προοπτική μελέτη πληθυσμού επιβεβαιώθηκε η συσχέτιση της χαμηλόβαθμης φλεγμονής με την επίπτωση καρκίνου. Πιο συγκεκριμένα παρακολουθήθηκαν 7178 ασθενείς με σταθερή στεφανιαία νόσο και χαμηλόβαθμη φλεγμονή (CRP<10mg/dl) για ένα διάμεσο διάστημα παρακολούθησης 8,3 ετών. Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν σημαντική συσχέτιση της υψηλής CRP με τη μελλοντική επίπτωση καρκίνου (σχετικός κίνδυνος 1,35). Αυτό ήταν πιο εμφανές στους ασθενείς που κάπνιζαν (είτε νυν είτε πρώην καπνιστές) (σχετικός κίνδυνος 3,39).(8)
Καρδιαγγειακές επιπλοκές αντικαρκινικών θεραπειών
Ο τυπικός ορισμός της καρδιοτοξικότητας περιλαμβάνει μόνο τη μυοκαρδιακή δυσλειτουργία και την καρδιακή ανεπάρκεια. Παρόλα αυτά το φάσμα των δυνητικών καρδιαγγειακών επιπλοκών των αντικαρκινικών φαρμάκων είναι πολύ μεγαλύτερο και συνοψίζεται παρακάτω:
Α) Μυοκαρδιακή δυσλειτουργία και καρδιακή ανεπάρκεια: Σύμφωνα με πρόσφατα δημοσιευμένη γνώμη ειδικών της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας η μυοκαρδιακή δυσλειτουργία από χημειοθεραπευτικά ορίζεται ως η πτώση του κλάσματος εξωθήσεως της αριστερής κοιλίας >10% σε τιμή κάτω του κατώτερου φυσιολογικού (<50%). Η πτώση αυτή θα πρέπει να επιβεβαιωθεί και σε δεύτερη εξέταση μετά από 2-3 εβδομάδες. Η πτώση του κλάσματος εξωθήσεως μπορεί περαιτέρω να κατηγοριοποιηθεί ως συμπτωματική ή ασυμπτωματική.(9)
Έχουν περιγραφεί δύο παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί για τη μυοκαρδιακή δυσλειτουργία προκαλούμενη από χημειοθεραπευτικά. Η πρώτη περιλαμβάνει την άμεση καταστροφή των μυοκαρδιακών κυττάρων μέσω παραγωγής ελευθέρων ριζών, η οποία έχει ως αποτέλεσμα τη μόνιμη και πιθανώς μη αναστρέψιμη δυσλειτουργία του μυοκαρδίου (καρδιοτοξικότητα τύπου Ι). Η δεύτερη περιλαμβάνει την αναστολή της φυσιολογικής λειτουργίας των μυοκαρδιακών κυττάρων, με αποτέλεσμα το «stunning» του μυοκαρδίου και σημαντική αλλά
αναστρέψιμη δυσλειτουργία του (καρδιοτοξικότητα τύπου II).
Αυτοί οι δύο μηχανισμοί συχνά επικαλύπτονται. Κλασικό παράδειγμα τύπου Ι καρδιοτοξικότητας είναι η ανθρακυκλίνη, η οποία είναι συνήθως εξαρτώμενη από τη δόση. Η καρδιοτοξικότητα του trastuzumab είναι ένα παράδειγμα καρδιοτοξικότητας τύπου II, αλλά δεν φαίνεται να είναι δοσοεξαρτώμενη.(10)
B) Αρτηριακή υπέρταση: Μπορεί να εμφανιστεί σε ποσοστό 11-45% σε ασθενείς που θεραπεύονται με αναστολείς VEGF (vascular endothelial growth factor – αυξητικό παράγοντα αγγειακού ενδοθηλίου). Η μπεβαβιζουμάμπη (μονοκλωνικό αντίσωμα) και η σουνιτινίμπη (αναστολέας τυροσινικής κινάσης) μπορούν να προκαλέσουν ή να επιδεινώσουν προϋπάρχουσα υπέρταση. Πιθανοί παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί περιλαμβάνουν την αναστολή της αγγειογένεσης, τη μείωση των επιπέδων του μονοξειδίου του αζώτου, την αύξηση των επιπέδων ενδοθηλίνης 1, καθώς και σπειραματική βλάβη και μικροαγγειοπάθεια.(9)
Πολύ σημαντική είναι η έγκαιρη διάγνωση της αρτηριακής υπέρτασης πριν την έναρξη της θεραπείας με αυτούς τους παράγοντες. Σε περίπτωση διαπίστωσης υπέρτασης συστήνεται η έναρξη αντιυπερτασικής θεραπείας 3-7 ημέρες πριν την έναρξη των αντι-αγγειοκινητικών παραγόντων. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αντι-αγγειοκινητικούς παράγοντες συστήνεται η παρακολούθηση των τιμών αρτηριακής πίεσης κάθε εβδομάδα για 8 εβδομάδες και στη συνέχεια πριν από κάθε κύκλο. Η διακοπή της χημειοθεραπείας συστήνεται μόνο σε περίπτωση υπερτασικής κρίσης. Αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτενσίνης (ΑΜΕΑ) και αναστολείς διαύλων ασβεστίου είναι τα συχνότερα συνταγογραφούμενα αντι-υπερτασικά φάρμακα σε αυτή την κατηγορία ασθενών.
Γ) Θρομβοεμβολικές επιπλοκές: Είναι γνωστό ότι ο ίδιος ο καρκίνος σχετίζεται με μια προθρομβωτική κατάσταση και προδιαθέτει ασθενείς σε θρομβοεμβολικά επεισόδια. Έτσι, η θρόμβωση στους ογκολογικούς ασθενείς πιθανότατα οφείλεται στην απελευθέρωση προθρομβωτικών παραγόντων, όπως ο παράγοντας ιστών, η βλεννίνη και η πρωτεάση της κυστεϊνης στην κυκλοφορία που ενεργοποιούν την αλληλουχία της πήξης.
Ο κίνδυνος θρομβοεμβολής είναι υψηλότερος σε ορισμένες μορφές καρκίνου (π.χ παγκρέατος, εγκεφάλου), στη μεταστατική νόσο και στην παρουσία συγκεκριμένων παραγόντων κινδύνου (π.χ κεντρικοί φλεβικοί καθετήρες, χειρουργείο/ακινησία, ενεργός χημειοθεραπεία, καρδιακή ανεπάρκεια, κολπική μαρμαρυγή). Στα πλαίσια της πρωτογενούς πρόληψης των θρομβοεμβολικών επιπλοκών συστήνεται(11):
• Χρήση είτε μη κλασματοποιημένης είτε χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνης σε όλους τους ασθενείς που νοσηλεύονται.
• Για τους εξωτερικούς ασθενείς συστήνεται η χρήση του Kohrana risk score.(12) Το μοντέλο αυτό υπολογίζει τον θρομβοεμβολικό κίνδυνο με βάση τη θέση του καρκίνου, τον αριθμό των κυττάρων του αίματος και το δείκτη μάζας σώματος του ασθενή. Τιμές 3 και πάνω σχετίζονται με έναν κίνδυνο 7,1-41% συμπτωματικής θρομβοεμβολής και μπορεί να συζητηθεί η προφυλακτική θεραπεία με αντιπηκτικά (είτε χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνη είτε από του στόματος αντιπηκτικά).
Ειδικότερα για τα νεότερα από του στόματος αντιπηκτικά, δύο πρόσφατα δημοσιευμένες τυχαιοποιημένες μελέτες έχουν δείξει την αποτελεσματικότητα τόσο της ριβαροξαμπάνης σε δόση 10mg άπαξ ημερησίως(13) όσο και της απιξαμπάνης(14) σε δόση 2,5mg δις ημερησίως στην πρωτογενή πρόληψη θρομβοεμβολικών επεισοδίων σε εξωτερικούς ογκολογικούς ασθενείς ενδιαμέσου προς υψηλού κινδύνου (Kohrana risk score >=2).
Η βάση της θεραπείας της θρομβοεμβολικής νόσου στους ασθενείς με καρκίνο είναι οι χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες. Πράγματι η δαλτεπαρίνη έχει δείξει μείωση του κινδύνου υποτροπής της θρομβοεμβολής κατά 40% συγκριτικά με τους ανταγωνιστές βιταμίνης Κ.(15) Δύο πρόσφατα δημοσιευμένες τυχαιοποιημένες μελέτες έχουν δείξει τη σχετική ασφάλεια για τη θεραπεία αυτών των ασθενών τόσο της ριβαροξαμπάνης(16) όσο και της εντοξαμπάνης.(17) Στις πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας έχουν πάρει και τα δύο ανωτέρω από του στόματος αντιπηκτικά ένδειξη IIA για τη θεραπεία πνευμονικής εμβολής σε ασθενείς με ενεργό μη γαστρεντερικό καρκίνο.(18)
Δ) Ισχαιμία/έμφραγμα μυοκαρδίου: Η θεραπεία του καρκίνου, συμπεριλαμβανομένης της ακτινοθεραπείας και της χημειοθεραπείας, συνδέεται με την επιταχυνόμενη ανάπτυξη στεφανιαίας νόσου, αλλά και οξέων στεφανιαίων συνδρόμων. Ο ίδιος ο καρκίνος μπορεί επίσης να δημιουργήσει μια προθρομβωτική κατάσταση που προδιαθέτει σε εμφάνιση οξέων στεφανιαίων συνδρόμων. Έτσι, πόνος στο στήθος σε ασθενείς με καρκίνο πρέπει να διερευνάται ταχέως και καταλλήλως. Στον πίνακα 1 συνοψίζονται τα χημειοθεραπευτικά φάρμακα που μπορούν να προκαλέσουν ισχαιμία/έμφραγμα μυοκαρδίου.(19)
Πίνακας 1: Χημειοθεραπευτικοί παράγοντες σχετιζόμενοι με ισχαιμία μυοκαρδίου (τροποποιημένος από (19)):
Χημειοθεραπευτικός παράγοντας Συχνότητα χρήσης Επίπτωση Πρόληψη/Θεραπεία
Αντιμεταβολίτες
Capecitabine ++++ 3-9 Έλεγχος ισχαιμίας και αντίστοιχη θεραπεία
Flourouracil ++++ 1-68
Μονοκλωνικά αντισώματα-αναστολείς τυροσινικής κινάσης
Bevacizumab +++ 0,6-8,5
Μικρά μόρια-αναστολείς τυροσινικής κινάσης
Nilotinib ++++ 5-9,4
Ponatinib + 12
Αναστολείς αγγειογένεσης
Lenalidomide +++ 0-1,9
Αναστολείς μικροσωληνίσκων
Paclitaxel ++++ <1,5
Οι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί πρόκλησης ισχαιμίας/εμφράγματος περιλαμβάνουν κυρίως τον σπασμό των στεφανιαίων και τον ενδοθηλιακό τραυματισμό. Ειδικότερα το bevacizumab αναστέλλει τον VEGF που είναι απαραίτητος για την αναγέννηση των ενδοθηλιακών κυττάρων. Κατά συνέπεια η έκθεση του υπενδοθηλιακού κολλαγόνου μπορεί να ενεργοποιήσει το μηχανισμό πήξης οδηγώντας σε αρτηριακή θρόμβωση.
Καθώς η προ-υπάρχουσα στεφανιαία νόσος αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο για οξύ στεφανιαίο σύνδρομο από χημειοθεραπεία, ο προληπτικός έλεγχος ισχαιμίας σε υψηλού κινδύνου ασθενείς που πρόκειται να λάβουν χημειοθεραπευτικά του πίνακα 1 είναι ζωτικής σημασίας.
Η αντιμετώπιση των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων σε καρδιο-ογκολογικούς ασθενείς θα πρέπει να στηρίζεται στις αντίστοιχες κατευθυντήριες οδηγίες. Γενικά οι ασθενείς με καρκίνο δεν θα πρέπει να στερούνται της επεμβατικής αντιμετώπισης σε περίπτωση οξέος στεφανιαίου συνδρόμου. Παρόλα αυτά οι προκλήσεις είναι πολλές, καθώς ο αιμορραγικός κίνδυνος συχνά λόγω θρομβοπενίας είναι μεγάλος. Σύμφωνα με πρόσφατα δημοσιευμένη γνώμη ειδικών της αμερικανικής εταιρείας επεμβατικής καρδιολογίας (Society of Cardiovascular Interventions – SCAI, (20)), ισχύουν γενικά τα εξής:
• Σε ογκολογικούς ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων >50.000/μl η ανταπόκριση στην αντιαιμοπεταλιακή και αντιπηκτική αγωγή αναμένεται ίδια με αυτή των ασθενών με φυσιολογικό αριθμό αιμοπεταλίων
• Σε τιμές αιμοπεταλιών <50.000/μl η δόση χορηγούμενης ηπαρίνης θα πρέπει να είναι μειωμένη (30-50 U/kg)
• Ασθενείς με αιμοπετάλια >30.000/μl μπορούν να λάβουν διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή
• Ασθενείς με αιμοπετάλια>10.000/μl θα πρέπει να θεραπεύονται μόνο με ασπιρίνη
• Στη στεφανιογραφία προτιμάται πάντοτε η κερκιδική προσπέλαση σε αυτούς τους ασθενείς
Ε) Πνευμονική υπέρταση: Το dasatinib, ένας αναστολέας τυροσινικής κινάσης, μπορεί να προκαλέσει πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (σχετιζόμενη με φάρμακα – τύπου 1) σε ποσοστό 0.45-5%. Παθοφυσιολογικά φαίνεται να εμπλέκεται η αναστολή της SRC κινάσης. Η SRC κινάση ρυθμίζει το πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων και την αγγειοσύσπαση με συνέπεια η αναστολή της να οδηγεί σε προτριχοειδική πνευμονική υπέρταση. Η εξέταση εκλογής για τον έλεγχο αυτών των ασθενών είναι το διαθωρακικό υπερηχογράφημα. Για την τεκμηρίωση της διάγνωσης απαιτείται σπινθηρογράφημα αερισμού αιμάτωσης και δεξιός καρδιακός καθετηριασμός. Ο υψηλός βαθμός υποψίας είναι απαραίτητος, καθώς η πνευμονική υπέρταση επαγόμενη από το dasatinib είναι γενικά αναστρέψιμη. Για την αντικαρκινική θεραπεία θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί άλλος αναστολέας τυροσινικής κινάσης, ενώ η φαρμακευτική αντιμετώπιση της πνευμονικής υπέρτασης περιλαμβάνει αναστολείς διαύλων ασβεστίου και αναστολείς φωσφοδιεστεράσης, όπως η σιλδεναφίλη.(21)
ΣΤ) Καρδιαγγειακές επιπλοκές σχετιζόμενες με την ακτινοθεραπεία: Η ακτινοθεραπεία επηρεάζει όλες τις καρδιακές δομές συμπεριλαμβανομένων του περικαρδίου, του επικαρδίου, της μικροκυκλοφορίας, του συστήματος αγωγής και του μυοκαρδίου. Οι ασθενείς μπορούν να παρουσιάσουν οξεία περικαρδίτιδα αμέσως μετά τη θεραπεία με ακτινοβολία ή χρόνια περικαρδίτιδα δεκαετίες αργότερα (Πίνακας 2). Βαλβιδική νόσος ή στεφανιαία νόσος εμφανίζονται συνήθως 5 έως 10 έτη μετά την ακτινοθεραπεία. Συνιστάται ένα υπερηχογράφημα 5 χρόνια μετά από ακτινοθεραπεία και υπερηχογραφία φόρτισης ή αξονική στεφανιογραφία 10 χρόνια μετά την ακτινοθεραπεία.
Πίνακας 2: Καρδιαγγειακές επιπλοκές σχετιζόμενες με ακτινοθεραπεία (τροποποιημένος από (11)):
Περικαρδιακή νόσος
Επιπολασμός 6-30%
Περιγραφή Περικαρδίτιδα (οξεία ή χρόνια), περικαρδιακή συλλογή, συμπιεστική περικαρδίτιδα. Η πιο συχνή εκδήλωση καρδιαγγειακής νόσου σχετιζόμενη με ακτινοθεραπεία. Οφείλειται σε φλεγμονή και ίνωση του τοιχωματικού περικαρδίου. Η οξεία περικαρδίτιδα συνήθως αυτοπεριοριζόμενη, η χρόνια συνήθως υπό τη μορφή υγρής-συμπιεστικής περικαρδίτιδας
Διάγνωση Διάγνωση αποκλεισμού: διαθωρακικό υπερηχογράφημα, μαγνητική τομογραφία καρδιάς, αξονική καρδιάς
Αντιμετώπιση Αντιφλεγμονώδη φάρμακα για περικαρδίτιδα, περικαρδιοκέντηση για μεγάλες συλλογές, περικαρδιακό παράθυρο, περικαρδιεκτομή για συμπιεστική περικαρδίτιδα
Στεφανιαία νόσος
Επιπολασμός Μέχρι και 85%
Περιγραφή Λόγω φλεγμονής με συνοδές βλάβες των μικροαγγείων. Συνήθως εμφανίζεται εντός 10 ετίας μετά από την ακτινοθεραπεία. Προσβάλλει τα στόμια των αγγείων με κυκλοτερείς επιμήκεις βλάβες.
Διάγνωση Υπερηχοκαρδιογραφία φόρτισης, έλεγχος ισχαιμίας, αξονική στεφανιογραφία, σκορ ασβεστίου
Αντιμετώπιση Διαδερμική αγγειοπλαστική ή αορτοστεφανιαία παράκαμψη (συχνά απαιτητική λόγω ίνωσης του μεσοθωρακίου ή του περικαρδίου)
Βαλβιδική νόσος
Επιπολασμός 10ετία: 26% AI, 39% MR, 16% TR, και 7% PR
20ετία: 60% AI, 16% AS, 52% MR, 26% TR, και 12% PR
Περιγραφή Ίνωση με ή χωρίς ασβέστωση των βαλβιδικών πτυχών και γλωχίνων. Μέσο διάστημα προσβολής η 12ετία. Αριστερές βαλβίδες>δεξιές.
Διάγνωση Υπερηχογράφημα, μαγνητική καρδιάς
Αντιμετώπιση Συχνή παρακολούθηση. Προτιμάται η αντικατάσταση από την επιδιόρθωση. Σε περίπτωση δυσμενούς ανατομίας θώρακα και καρδιάς TAVI
Διαταραχές συστήματος αγωγής
Επιπολασμός Μέχρι και 5%
Περιγραφή Κολποκοιλιακός αποκλεισμός, αποκλεισμός σκέλους, ημισκελικός αποκλεισμός. Επίμονη ταχυκαρδία
Διάγνωση Ηλεκτροκαρδιογράφημα, Καταγραφή Holter ρυθμού
Αντιμετώπιση Εμφύτευση βηματοδότη σε υψηλού βαθμού κολποκοιλαικό αποκλεισμό
Μυοκαρδιοπάθεια
Επιπολασμός Μέχρι και 10%
Περιγραφή Ίνωση περικαρδίου, μυοκαρδίου και ενδοκαρδίου. Αριστερές κοιλότητες>δεξιές. Μπορεί να οδηγήσει σε περιοριστική μυοκαρδιοπάθεια, σπάνια σε συστολική δυσλειτουργία
Διάγνωση Διαθωρακικό υπερηχογράφημα, μαγνητική καρδιάς
Αντιμετώπιση Φαρμακευτική αγωγή καρδιακής ανεπάρκειας, άσκηση, βελτιστοποίηση παραγόντων κινδύνου.
Μηχανική υποστήριξη (LVAD), μεταμόσχευση
Ζ) Αρρυθμίες/Παράταση του QT διαστήματος: Η παράταση του QT στους ογκολογικούς ασθενείς μπορεί να προκληθεί από αντικαρκινικά φάρμακα (κυρίως arsenic trioxide και αναστολείς τυροσινικής κινάσης), άλλα συνοδά φάρμακα (αντιεμετικά, ψυχοτρόπα, αντιβιοτικά), αλλά και από επιπλοκές της αντικαρκινικής θεραπείας (υποκαλιαιμία λόγω ναυτίας, εμέτων, διαρροιών).(9) Η παράταση του QT μπορεί να οδηγήσει σε απειλητικές για τη ζωή κοιλιακές αρρυθμίες και torsades de pointes (TdP). Στον πίνακα 3 συνοψίζονται τα αντικαρκινικά φάρμακα που μπορούν να οδηγήσουν σε TdP.
Η διάγνωση της παράτασης QT πραγματοποιείται με τη χρήση του τύπου του Fridericia. Στα γενικά μέτρα αντιμετώπισης περιλαμβάνονται η διακοπή των λοιπών φαρμάκων που μπορούν να προκαλούν παράταση του QT και η διόρθωση ηλεκτρολυτικών διαταραχών. Σε περίπτωση παράτασης του QT>500ms ή >60ms σε σχέση με το αρχικό ηλεκτροκαρδιογράφημα, συστήνεται η προσωρινή διακοπή του αντικαρκινικού παράγοντα.
Πίνακας 3: Χημειοθεραπευτικοί παράγοντες που σχετίζονται με παράταση QT (τροποποιημένος από (11)):
Χημειοθεραπευτικός παράγοντας Συχνότητα χρήσης Επίπτωση (%)
Αναστολείς δεακυτηλάσης της ιστόνης
Belinostat + 4-11
Vorinostat ++++ 3.5-6
Χημικά
Arsenic trioxide ++ 26-93
Αναστολείς τυροσινικής κινάσης
Dabrafenib ++++ 2-13
Dasatinib ++++ <1-3
Lapatinib ++++ 10-16
Nilotinib ++++ <1-10
Vandetanib ++++ 8-14
Αναστολέας ΒRAF
Vemurafenib ++++ 3
Η) Καρδιαγγειακές επιπλοκές από νέες ανοσοθεραπείες: Νεότερα μονοκλωνικά αντισώματα που αναστέλλουν ειδικούς υποδοχείς Τ λεμφοκυττάρων (πρωτεΐνη 4 σχετιζόμενη με τα Τ λεμφοκύτταρα και πρωτεΐνη κυτταρικού θανάτου 1) ενεργοποιούν το ανοσοποιητικό σύστημα εναντίον των καρκινικών κυττάρων. Παραδείγματα φαρμάκων αυτής της κατηγορίας είναι το ipilumab και το nivolumab. Τα αντισώματα αυτά αποκαλούνται immune checkpoint inhibitors (ICIs). Έχουν βελτιώσει σημαντικά την πρόγνωση ιδιαίτερα στο μεταστατικό μελάνωμα, αλλά έχουν συσχετιστεί με μια σειρά καρδιαγγειακών επιπλοκών. Η σημαντικότερη από αυτές είναι η μυοκαρδίτιδα.(22, 23) Η μυοκαρδίτιδα λόγω ICIs εμφανίζεται σχετικά γρήγορα μετά την έναρξη της χημειοθεραπείας (διάμεσος χρόνος εμφάνισης 34 ημέρες). Η επίπτωση είναι σχετικά μικρή (0.1%), αλλά η θνητότητα της νόσου υψηλή (50%). Ο σημαντικότερος παράγοντας κινδύνου εμφάνισης της μυοκαρδίτιδας είναι ο συνδυασμός θεραπείας με 2 ICIs. Σε περίπτωση υποψίας απαιτείται ηλεκτροκαρδιογράφημα, μέτρηση τροπονίνης, υπερηχογράφημα και μαγνητική καρδιάς. Εφόσον αποκλειστεί η στεφανιαία νόσος και επιβεβαιωθεί η διάγνωση μυοκαρδίτιδας από ICIs θα πρέπει να διακοπεί η θεραπεία και να γίνει έναρξη υψηλών δόσεων πρεδνιζόνης (1-2mg/kg iv ημερησίως). Άλλες καρδιαγγειακές επιπλοκές από ICIs περιλαμβάνουν καρδιακή ανεπάρκεια, έμφραγμα μυοκαρδίου, αρρυθμίες, μυοκαρδιοπάθεια Takotsubo και περικαρδίτιδα.(22)
Εκπαίδευση στην Καρδιο-ογκολογία
Με την ταχεία εξέλιξη του τομέα της Καρδιο-ογκολογίας, έχει γίνει όλο και μεγαλύτερη η ανάγκη ανάπτυξης ειδικών εκπαιδευτικών προγραμμάτων για τους καρδιολόγους σχετικά με τις βέλτιστες πρακτικές και για την εξασφάλιση υψηλής ποιότητας καρδιαγγειακής περίθαλψης σε ασθενείς με καρκίνο. Ανεξάρτητα από τον τρόπο προσέγγισης και οργάνωσης ενός προγράμματος Καρδιο-ογκολογίας, υπάρχουν συγκεκριμένοι τομείς στους οποίους ο εκπαιδευόμενος θα πρέπει να εξειδικευθεί:
Α) Εκτίμηση καρδιαγγειακού κινδύνου πριν τη χημειοθεραπεία: Λόγω του γηράσκοντα πληθυσμού, πολλοί ασθενείς αρχίζουν τις θεραπείες του καρκίνου με υποκείμενη καρδιαγγειακή νόσο και παράγοντες κινδύνου. Ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να εξετάζονται οι ασθενείς πριν από την έναρξη των θεραπειών για να ελαχιστοποιηθεί ο πιθανός κίνδυνος τοξικότητας.
Β) Διαχείριση καρδιοτοξικότητας που σχετίζεται με τη θεραπεία του καρκίνου: Κατά την ολοκλήρωση της εκπαίδευσης Καρδιο-ογκολογίας, είναι απαραίτητη η εξοικείωση στην αντιμετώπιση όλων των κατηγοριών καρδιοτοξικότητας. Σε αυτές περιλαμβάνονται εκτός από τη μυοκαρδιακή δυσλειτουργία και την καρδιακή ανεπάρκεια και η μυοκαρδίτιδα, η αρτηριακή υπέρταση, αγγειακές επιπλοκές, οι αρρυθμίες μαζί με την αντίστοιχη διαχείριση των αντιπηκτικών φαρμάκων.
Γ) Διαχείριση των καρδιακών εμφυτεύσιμων συσκευών σε ογκολογικούς ασθενείς υπό ακτινοθεραπεία: Σε μια πληθυσμιακή ομάδα από τη Δανία, υπήρξε μια αύξηση κατά 199% του ετήσιου ρυθμού της ακτινοθεραπείας σε ασθενείς με εμφυτεύσιμες συσκευές από το 2003 έως το 2012.(24) Η αποτελεσματική χορήγηση της ακτινοθεραπείας χωρίς να διακυβεύεται η ασφάλεια της εμφυτεύσιμης συσκευής μπορεί συχνά να είναι δύσκολη και απαιτεί εξειδικευμένη γνώση του πρωτοκόλλου ακτινοθεραπείας.
Δ) Καρδιαγγειακή εκτίμηση των επιζώντων του καρκίνου: Ο αριθμός των επιζώντων που πάσχουν από καρκίνο εκτιμάται ότι θα αυξηθεί δραματικά κατά την επόμενη δεκαετία. Οι επιζώντες από καρκίνο διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για όλες τις μορφές καρδιαγγειακής νόσου, συμπεριλαμβανομένης της καρδιακής ανεπάρκειας, της στεφανιαίας νόσου, της βαλβιδοπάθειας και των αρρυθμιών, συγκριτικά με το γενικό πληθυσμό(25, 26). Αυτό οφείλεται κατά κύριο λόγο στις ίδιες τις θεραπείες που μπορεί να έχουν καθυστερημένη τοξική επίδραση στο καρδιαγγειακό σύστημα, περιλαμβανομένων των ανθρακυκλινών και της ακτινοβολίας. Οι εκπαιδευόμενοι πρέπει να γνωρίζουν τα κατάλληλα πρωτόκολλα παρακολούθησης αυτού του πληθυσμού.
Συμπεράσματα
Η καρδιο-ογκολογία είναι ένας ταχέως αναπτυσσόμενος κλάδος της καρδιολογίας που εισάγεται σταδιακά στην κλινική ρουτίνα. Η σημαντική βελτίωση της πρόγνωσης και της ποιότητας ζωής των ασθενών με καρκίνο έχει οδηγήσει σε σημαντική αύξηση της εμφάνισης καρδιαγγειακών επιπλοκών σε αυτούς τους ασθενείς. Η διαχείρισή τους απαιτεί την αγαστή συνεργασία καρδιολόγων και ογκολόγων, αλλά και την ανάπτυξη προγραμμάτων εκπαίδευσης στην καρδιο-ογκολογία σε κέντρα αναφοράς.
Βιβλιογραφία
1. Thun MJ, DeLancey JO, Center MM, Jemal A, Ward EM. The global burden of cancer: priorities for prevention. Carcinogenesis. 2010;31(1):100-10.
2. Lancellotti P, Suter TM, Lopez-Fernandez T, Galderisi M, Lyon AR, Van der Meer P, et al. Cardio-Oncology Services: rationale, organization, and implementation. Eur Heart J. 2019;40(22):1756-63.
3. Sturgeon KM, Deng L, Bluethmann SM, Zhou S, Trifiletti DM, Jiang C, et al. A population-based study of cardiovascular disease mortality risk in US cancer patients. Eur Heart J. 2019;40(48):3889-97.
4. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med. 2005;352(16):1685-95.
5. Allin KH, Bojesen SE, Nordestgaard BG. Baseline C-reactive protein is associated with incident cancer and survival in patients with cancer. J Clin Oncol. 2009;27(13):2217-24.
6. Siemes C, Visser LE, Coebergh JW, Splinter TA, Witteman JC, Uitterlinden AG, et al. C-reactive protein levels, variation in the C-reactive protein gene, and cancer risk: the Rotterdam Study. J Clin Oncol. 2006;24(33):5216-22.
7. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C, et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med. 2017;377(12):1119-31.
8. Van’t Klooster CC, Ridker PM, Hjortnaes J, van der Graaf Y, Asselbergs FW, Westerink J, et al. The relation between systemic inflammation and incident cancer in patients with stable cardiovascular disease: a cohort study. Eur Heart J. 2019;40(48):3901-9.
9. Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Munoz D, Aboyans V, Asteggiano R, Galderisi M, et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016;37(36):2768-801.
10. Plana JC, Galderisi M, Barac A, Ewer MS, Ky B, Scherrer-Crosbie M, et al. Expert consensus for multimodality imaging evaluation of adult patients during and after cancer therapy: a report from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2014;15(10):1063-93.
11. Chang HM, Okwuosa TM, Scarabelli T, Moudgil R, Yeh ETH. Cardiovascular Complications of Cancer Therapy: Best Practices in Diagnosis, Prevention, and Management: Part 2. J Am Coll Cardiol. 2017;70(20):2552-65.
12. Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E, Lyman GH, Francis CW. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood. 2008;111(10):4902-7.
13. Khorana AA, Soff GA, Kakkar AK, Vadhan-Raj S, Riess H, Wun T, et al. Rivaroxaban for Thromboprophylaxis in High-Risk Ambulatory Patients with Cancer. N Engl J Med. 2019;380(8):720-8.
14. Carrier M, Abou-Nassar K, Mallick R, Tagalakis V, Shivakumar S, Schattner A, et al. Apixaban to Prevent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer. N Engl J Med. 2019;380(8):711-9.
15. Posch F, Konigsbrugge O, Zielinski C, Pabinger I, Ay C. Treatment of venous thromboembolism in patients with cancer: A network meta-analysis comparing efficacy and safety of anticoagulants. Thromb Res. 2015;136(3):582-9.
16. Young AM, Marshall A, Thirlwall J, Chapman O, Lokare A, Hill C, et al. Comparison of an Oral Factor Xa Inhibitor With Low Molecular Weight Heparin in Patients With Cancer With Venous Thromboembolism: Results of a Randomized Trial (SELECT-D). J Clin Oncol. 2018;36(20):2017-23.
17. Raskob GE, van Es N, Verhamme P, Carrier M, Di Nisio M, Garcia D, et al. Edoxaban for the Treatment of Cancer-Associated Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2018;378(7):615-24.
18. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, Bueno H, Geersing GJ, Harjola VP, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2019.
19. Chang HM, Moudgil R, Scarabelli T, Okwuosa TM, Yeh ETH. Cardiovascular Complications of Cancer Therapy: Best Practices in Diagnosis, Prevention, and Management: Part 1. J Am Coll Cardiol. 2017;70(20):2536-51.
20. Iliescu C, Grines CL, Herrmann J, Yang EH, Cilingiroglu M, Charitakis K, et al. SCAI expert consensus statement: Evaluation, management, and special considerations of cardio-oncology patients in the cardiac catheterization laboratory (Endorsed by the Cardiological Society of India, and Sociedad Latino Americana de Cardiologia Intervencionista). Catheter Cardiovasc Interv. 2016;87(5):895-9.
21. Nishimori M, Honjo T, Kaihotsu K, Sone N, Yoshikawa S, Imanishi J, et al. Dasatinib-Induced Pulmonary Arterial Hypertension Treated with Upfront Combination Therapy. Case Rep Cardiol. 2018;2018:3895197.
22. Lyon AR, Yousaf N, Battisti NML, Moslehi J, Larkin J. Immune checkpoint inhibitors and cardiovascular toxicity. Lancet Oncol. 2018;19(9):e447-e58.
23. Mahmood SS, Fradley MG, Cohen JV, Nohria A, Reynolds KL, Heinzerling LM, et al. Myocarditis in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitors. J Am Coll Cardiol. 2018;71(16):1755-64.
24. Zaremba T, Jakobsen AR, Sogaard M, Thogersen AM, Johansen MB, Madsen LB, et al. Risk of device malfunction in cancer patients with implantable cardiac device undergoing radiotherapy: a population-based cohort study. Pacing Clin Electrophysiol. 2015;38(3):343-56.
25. Armstrong GT, Oeffinger KC, Chen Y, Kawashima T, Yasui Y, Leisenring W, et al. Modifiable risk factors and major cardiac events among adult survivors of childhood cancer. J Clin Oncol. 2013;31(29):3673-80.
26. Armenian SH, Lacchetti C, Barac A, Carver J, Constine LS, Denduluri N, et al. Prevention and Monitoring of Cardiac Dysfunction in Survivors of Adult Cancers: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2017;35(8):893-911.
